特应性皮炎（AD）是一种瘙痒性慢性炎症性皮肤病 与金黄色葡萄球菌定植相关的疾病1。这是这是一个具有临床意义的发现，因为金黄色葡萄球菌定植与AD严重程度增加、过敏体质增强有关和皮肤屏障功能障碍2。这种对金黄色葡萄球菌的倾向定植很复杂，但始于金黄色葡萄球菌的附着到皮肤内的细菌粘附点。重要的是，这些金黄色葡萄球菌粘附位点，例如纤连蛋白，是由II型诱导的细胞因子，如白细胞介素(IL)‑4和IL‑13。II型细胞因子可降低丝聚蛋白、 脂质和所需的抗菌肽控制金黄色葡萄球菌的生长，从而使金黄色葡萄球菌在具有严重屏障功能障碍的过敏性皮肤中增殖并达到大量3,4。最近的研究表明，金黄色葡萄球菌产生毒力因子，包括脂肪酶和蛋白酶，会损害皮肤屏障。此外，角质形成细胞暴露于IL‑4 和IL‑13使他们更容易受到有害金黄色葡萄球菌毒素的作用。
抗生素通常被用作治疗的一部分特应性皮炎。然而，只有少数特应性皮炎患者临床上显著的侵袭性皮肤和全身性金黄色葡萄球菌感染5。有趣的是，Cochrane综述得出的结论是，在仅使用抗生素在AD治疗中的应用，表现的数据缺乏高度有益的结果。这与 Leyden 和 Kligman 早在 20 世纪 70 年代早期的研究一致，这些研究表明，当 AD 患者每平方厘米皮肤定植的细菌数量超过一百万个时，抗生素治疗对其有益。因此，在没有渗出性或结痂性皮肤病变的情况下，抗生素的有效性尚有争议，其彻底清除金黄色葡萄球菌定植的能力也值得怀疑。
在最新一期的《BJD》杂志上，Harkins 及其同事在一项病例对照研究中报告称，特应性皮炎(AD) 儿童皮肤分离的金黄色葡萄球菌与健康、无特应性鼻腔定植儿童的金黄色葡萄球菌在抗菌药物耐药性方面存在差异6。尤其是夫西地酸耐药性在 AD 患者中显著更普遍，并且与健康对照组相比，其耐药性源于不同的遗传机制。夫西地酸耐药性的高患病率可能是由于北欧地区普遍使用外用夫西地酸治疗金黄色葡萄球菌皮肤感染或定植所致。
相比之下，AD组和对照组的莫匹罗星耐药率相对较低，这可能是因为爱尔兰这种外用抗生素的使用率相对较低。在世界部分地区，例如美国，夫西地酸很少使用，由于缺乏此类抗生素耐药细菌进化的选择性压力，夫西地酸的耐药性并不常见。另一方面，在美国一些将AD和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)列为危险因素的中心，发现莫匹罗星耐药率较高。在Harkins等人的研究中，MRSA的患病率也很低。MRSA尤其受到全世界的关注，因为其总体发病率和死亡率很高，而且在世界范围内普遍流行。最近的一项研究发现，MRSA 的定植具有高度侵袭性，能够在其生态位中占据主导地位，并排挤共生菌或有益菌7。
Harkins 等人的研究6的设计确实提出了一些需要考虑的问题。首先，AD 患者的皮肤培养样本采集于 2012 年 9 月至 2014 年 9 月之间，而对照组的鼻腔培养样本采集于 2009 年 7 月至 8 月之间。皮肤分离株的耐药性高于鼻腔分离株，可能源于不同的选择压力，包括在皮肤上使用局部抗生素，而鼻腔使用频率较低。然而，这些研究人员此前的一项研究表明，AD 患者鼻腔和皮肤培养中的金黄色葡萄球菌分离株存在混合，这表明这两个组织中缺乏克隆聚集。此外，抗生素耐药谱可能会随时间而变化，这一点也值得关注。未来开展一项前瞻性多中心研究，收集同期病例组和对照组样本，对于排除混杂因素至关重要。其次，利来w66最给利假设患者之前曾使用过外用夫西地酸进行治疗。然而，本研究尚未确定导致夫西地酸耐药性选择的因素。任何未来的研究都应包括询问患者关于既往治疗的情况，或检查前瞻性培养患者的处方记录。然而，本研究的总体目标是在人群水平上表征AD患者与对照组金黄色葡萄球菌分离株的耐药模式，数据清楚地表明AD患者皮肤分离株的抗菌药物耐药性增强。
这些观察结果具有重要的临床意义，因为它们表明利来w66最给利对AD的临床管理对皮肤微生物群具有重要影响。在这方面，本研究表明，既往抗生素使用是抗生素耐药细菌的重要选择压力，而抗生素的过度使用可能导致严重感染的治疗困难。研究结果强调了在AD中监测抗生素的重要性。未来，利来w66最给利必须考虑是否在所有AD发作病例中都有必要使用某种抗生素，还是仅在观察到渗出性感染时才需要使用。事实上，研究表明，即使在没有抗生素的情况下，中等强度的外用皮质类固醇或钙调神经磷酸酶抑制剂也可以减少金黄色葡萄球菌的定植。这些数据表明，在轻度AD病情恶化且无感染临床特征的情况下，加强抗炎治疗或使用皮肤润肤剂应成为治疗的主要重点，而不是抗菌治疗。此外，最近的一项综述对漂白剂的有效性进行了探讨，认为其有效性并非主要源于其抗生素作用，而是依赖于其抗炎作用8。然而，值得注意的是，在部分AD患者中，金黄色葡萄球菌除了可能引起皮质类固醇耐药性外，还可能引起临床感染（渗出、脓疱、结痂等）。尽管担心抗生素耐药性，但对于此类患者，仍有必要进行全身性抗生素临床试验。
靶向IL-4/IL-13和其他2型途径的生物疗法的出现，也为在不使用抗生素的情况下减少金黄色葡萄球菌的定植提供了机会，因为中和IL-4/IL-13可以增强宿主的抗菌防御能力，并减少金黄色葡萄球菌的组织结合9。 对于已出现抗生素耐药性细菌定植或感染的患者，靶向微生物组移植有益细菌（例如人型链球菌，它们能产生控制金黄色葡萄球菌生长的抗菌肽）可能成为一种有吸引力的替代方案10。未来，随着在识别控制皮肤微生物组的关键因素方面取得新进展，将出现控制金黄色葡萄球菌感染的治疗机会，而无需担心抗生素耐药性细菌的产生。然而，需要便捷的非侵入性生物标记物来识别不同的AD患者亚群，这些患者将从各种正在出现的靶向疗法中受益。
(译文）
References
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3 Ong PY, Ohtake T, Brandt C et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med 2002; 347 :1151 – 60.
4 Berdyshev E, Goleva E, Bronova I et al. Lipid abnormalities in atopic skin are driven by type 2 cytokines. J Clin Invest Insight 2018; //doi.org/10.1172/jci.insight.98006
5 Narla S, Silverberg JI. Association between atopic dermatitis and serious cutaneous, multiorgan and systemic infections in US adults. Ann Allergy Asthma Immunol 2018; 120 :66 – 72.
6 Harkins CP, McAleer MA, Bennett D et al. The widespread use of topical antimicrobials enriches for resistance in Staphylococcus aureus isolated from patients with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2018; 179 :951 – 58.
7 Shi B, Leung D, Taylor P, Li H. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization is associated with decreased skin commensal bacteria in atopic dermatitis. J Inv Dermatol 2018; 138 :1668 – 71.
8 Chopra R, Sacotte R, Silverberg JI. Efficacy of bleach baths in reducing severity of atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol 2017; 119 :435 – 40.
9 Brunner PM, Leung DYM, Guttman-Yassky E. Immunologic, microbial, and epithelial interactions in atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2018; 120 :34 – 41.
10 Nakatsuji T, Chen TH, Narala S et al. Antimicrobials from human skin commensal bacteria protect against Staphylococcus aureus and are deficient in atopic dermatitis. Sci Transl Med 2017; //doi.org/10.1126/scitranslmed.aah4680
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